守端锋贾斯汀-史密斯因伤缺席六周，外接手迈克尔-克拉布特里因伤缺席两周。
常规赛第九周，近端锋洛根-纽曼因伤缺席三周；常规赛第十周，跑卫弗兰克-高尔因伤缺席两周；常规赛第十二周，中锋格伦-多塞和近端锋加雷特-塞勒克因伤赛季报销；常规赛第十三周，进攻截锋艾利克斯-布恩因伤赛季报销；常规赛最后一周，进攻截锋乔-斯坦利和外线卫阿尔东-史密斯受伤缺席一周——其中乔-斯坦利已经是本赛季第二次受伤。
如果说2013赛季的伤病困扰是噩梦，那么2014赛季的伤兵满营就是地狱。
上述伤员只是主力球员名单而已，如果将替补球员囊括进来的话，那么旧金山49人整个赛季一共出现了三十二人次受伤，其中二十一人次全部都无法出席季后赛，这也迫使球队不得不在赛季进行中持续补缺补漏，首发名单至少大幅度修改十次以上。
退役。转会。选秀。
这些都是球队可以掌控的主动行为，但伤病却是无法控制的被动行为，硬生生地将旧金山49人的赛季击打得支离破碎，即使是吉姆-哈勃，即使是陆恪，除非拥有阿拉丁神灯许愿，否则他们也是束手无策。
强硬了三个赛季、拼搏了三个赛季、坚持了三个赛季，这支全联盟最强势也最出色的球队终究还是累了。
赛季揭幕战，卫冕冠军旧金山49人坐镇全新主场李维斯球场，对阵堪萨斯酋长，迎来了艾利克斯-史密斯的回归，最终，陆恪在主场顺利击败了自己的前任首发四分卫，不仅取得赛季开门红，而且还为李维斯球场迎来首秀胜利。
但紧接着，旧金山49人就先后输给了达拉斯牛仔和芝加哥熊；尽管随后击败了费城老鹰，却依旧没有能够找到手感，在菲尼克斯大学球场输给亚利桑那红雀——这是旧金山49人三个赛季以来首次输给这位不共戴天的同区死敌。
显然，这不是打开卫冕赛季的正确方式，让人们不由回想起了2013赛季的揭幕，但这依旧不是谷底。
常规赛第九周，经过休赛周的调整重新回归赛场，旧金山49人却在主场输给了同区死敌圣路易斯公羊——就在仅仅两周之前，他们还在客场击败了这位对手，回归主场却拱手交出胜利，这也标志着球队正式跌入谷底。
九周八场比赛，旧金山49人总战绩仅仅只有三胜五负，其中包括了一场第四十八届超级碗的重赛，球队坐镇客场挑战丹佛野马，但最终以“42：35”的比分输掉了比赛，丹佛野马赢得了这场复仇之战。
这也使得旧金山49人四个赛季以来，首次在赛程过半的时候，依旧面临胜少负多的困境，情况比前一个赛季还要糟糕许多，三连冠的魔咒似乎挥之不去
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